Covid 19, i sintomi della sua avanzata
INFEZIONE DA COV-19: QUALI LE CONSEGUENZE?
Sul tema relativo ai sintomi della malattia da COVID-19 abbiamo immaginato un ipotetico confronto fra due giovani medici in formazione al V anno di Medicina Interna, Gianni e Francesco, che attraverso uno scambio fatto di domande e risposte fanno emergere alcuni fra i più importanti contenuti relativi all’infezione e alle conseguenze della malattia sull’organismo.
Ecco il risultato.
Gianni: la malattia da CoV-19 è semplicemente una malattia infettiva o, invece, una malattia sistemica che può coinvolgere diversi organi e apparati? Che idea ti sei fatto?
Francesco: la domanda è molto opportuna. Io credo che la malattia da CoV-19 sia una malattia sì infettiva ma che coinvolge diversi organi e apparati diventando così una malattia sistemica che richiede, a mio parere, un approccio multidisciplinare come si deduce da quanto fino ad ora è stato pubblicato (1).
Gianni: concordo con te ma certamente il polmone è l’organo bersaglio più colpito. La febbre, la tosse e il senso di stanchezza, a volte profonda, sono i segni e sintomi più frequenti della malattia (2).
Francesco: certamente ma dobbiamo considerare che altri sintomi meno caratteristici della malattia possono essere presenti come cefalea, diarrea, dolori addominali, vomito, dolore toracico, rinorrea (naso che cola), “mal di gola”, dolori muscolari e perdita del gusto e dell’olfatto. Tutti questi segni e sintomi sono aspecifici anche se la perdita del gusto e dell’olfatto sono più tipici della malattia (3).
Gianni: a proposito della perdita del gusto e dell’olfatto ho letto che può essere il primo e unico sintomo della malattia e che può persistere anche dopo la remissione. È vero?
Francesco: Sì, può persistere diversi giorni dopo la remissione (4). In generale, è associato alla febbre ma, raramente, può essere il primo e isolato segno dell’infezione CoV-19. Ma, torniamo alla malattia che abbiamo definito sistemica. Ti risulta che, come abbiamo detto prima, l’infezione da CoV-19 possa esitare in altre manifestazioni gravi? L’insufficienza respiratoria è l’unica causa di morte?
Gianni: no, non è l’unica. In 81 casi di morte da CoV-19 riportati a Wuhan, la principale causa è stata l’insufficienza respiratoria (46.9%) ma non l’unica perché nel 19.7% lo shock settico ha esitato in un decorso fatale così come l’insufficienza multiorgano (16 %) e l’arresto cardiaco (8.6%). Più rare cause di morte sono state la sindrome coronarica acuta, aritmie maligne e la Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) (5).
Francesco: hai parlato di Coagulazione Intravascolare Disseminata. Ci sono alterazione coagulative in questi pazienti ? E quali sono? E poi, quali altre alterazioni da laboratorio possono essere presenti durante il decorso della malattia?
Gianni: possiamo trovare: un prolungamento del Tempo di Protrombina (PT), una modesta piastrinopenia (<150 x 109/L), il Fibrinogeno modestamente elevato e il D-Dimero elevato (almeno >2 volte il valore normale) (6). Per il resto troviamo una linfopenia, risultato dell’azione diretta del CoV-19 su queste cellule, indici di flogosi elevati (Proteina C Reattiva ad esempio) e, caratteristicamente, valori elevati di ferritina. A volte, com’è capitato in un nostro paziente, questo è l’unico test significativamente elevato in presenza di una molto modesta alterazione degli altri indici di flogosi.
Francesco: questo quadro coagulativo rientra in una coagulopatia da consumo? In altre parole, sembra trattarsi di una CID ma non mi risulta ci sia una sindrome emorragica. Com’è noto la CID classicamente intesa presuppone una coagulazione che avviene nel microcircolo con conseguente consumo dei fattori della coagulazione e attivazione del sistema fibrinolitico che digerisce i coaguli nei vasi. Ne deriva un depauperamento importante del patrimonio coagulativo del soggetto che porta ad una sindrome emorragica grave (7).
Gianni: proprio così, si tratta di una CID dal punto di vista laboratoristico (8), ma sembrerebbe essere una CID localizzata alla circolazione del polmone. Cioè, una trombosi polmonare e alveolare (9) confermata, questa ipotesi, da studi anatomo-patologici post-mortem (10).
Francesco: questo significa che quando si parla di rischio tromboembolico venoso in corso d’infezione da CoV-19 bisogna considerare che una trombosi dei vasi polmonare può svilupparsi a partire dai capillari dell’interstizio polmonare concomitantemente alla deposizione di fibrina intra-alveolare? Ma, è anche vero che la trombosi venosa profonda può essere trovata in questi pazienti, nello stesso tempo o meno a un’embolia polmonare e, in casi estremi a una CID.
Gianni: certamente, bisogna ricordarsi che il CoV-19 si lega ai recettori ACE2 (Agiotensin Converting Enzyme2) presenti sugli pneumociti (sono le cellule che rivestono gli alveoli) determinando la loro morte. È da notare che gli ACE2 svolgono un ruolo fisiologico cardiovascolare protettivo. Il passo successivo è la liberazione di citochine, cioè mediatori dell’infiammazione, (IL-6, TNF etc) che attivano i monociti che a loro volta liberano ulteriori citochine creando il cosiddetto “cytokine storm” responsabile del decorso tumultuoso e della morte (11). I monociti espongono inoltre il Fattore Tessutale (FT) che induce l’attivazione della coagulazione producendo trombina, una proteasi che attiva il fibrinogeno a fibrina (Fig 1 e 2). Poiché i recettori ACE2 sono presenti in molti organi e apparati, si capisce come le manifestazioni cliniche siano varie e diffuse, come si diceva prima. Ad esempio, l’endotelio (ricopre l’interno dei vasi venosi e arteriosi) è ricco di ACE2 recettori e questo può spiegare le trombosi venose e l’embolia polmonare. Lo stesso vale per l’apparato gastroenterico è questo spiega la diarrea, segno clinico riportato prima, ma anche le alterazioni di AST e ALT (12).
Francesco: a questo punto possiamo dire che a seconda della risposta individuale nei confronti del CoV-19, certi pazienti mostrano una risposta immune esagerata che si ritorce contro loro stessi, una specie di “fuoco amico” in sostanza. E che il sistema immune innato è strettamente associato a quello coagulativo perché entrambi cooperano per fornire una risposta ancestrale a infezioni batteriche o virali.
Gianni: propria così. In generale, i pazienti riescono a controllare adeguatamente l’azione virale. In molti casi, infatti, questa è asintomatica o produce una malattia di modeste proporzioni che può guarire “da sola”, un ulteriore fattore di confondimento se parliamo delle diverse terapie messe in campo. Ma, se la risposta infiammatoria non è controllata adeguatamente, si ritorce contro lo stesso soggetto.
Francesco: in conclusione, la malattia da CoV-19 è complessa e certamente richiede un approccio multidisciplinare. Sappiamo ancora poco di questa malattia, purtroppo.
Gianni: bisogna studiare, osservare e descrivere attentamente tutto quello che si osserva. Importante è poi partecipare agli studi clinici randomizzati controllati che indicheranno quali trattamenti farmacologici risulteranno efficaci in questa condizione.
Contributo a cura di:
Francesco Marongiu
Dipartimento di Scienze Mediche e Sanità Pubblica
Università degli Studi di Cagliari
Bibliografia
1 Baj J, Karakuła-Juchnowicz H, Teresiński G, et al. COVID-19: Specific and Non-Specific Clinical Manifestations and Symptoms: The Current State of Knowledge. J Clin Med. 2020;9(6):1753. Published 2020 Jun 5.
2 Gandhi RT, Lynch JB, Del Rio C. Mild or Moderate Covid-19. N Engl J Med 2020. April 24. DOI: 10.1056/NEJMcp2009249.
3 Xu, X.-W.; Wu, X.-X.; Jiang, X.-G et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ 2020.368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m606
4 Yan, C.H.; Faraji, F.; Bs, D.P.P.; Boone, C.E.; DeConde, A.S. Association of chemosensory dysfunction
and COVID-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int. Forum Allergy Rhinol 2020.
5 Du Y, Tu L, Zhu, P et al. Clinical Features of 85 Fatal Cases of COVID-19 from Wuhan: A Retrospective Observational Study. SSRN Electron J 2020;201:1372–1379.
6 Levi M, Hunt BJ. Thrombosis and coagulopathy in COVID-19: An illustrated review. Res Pract Thromb Haemost 2020;4:744-751. Published 2020 Jul 11. doi:10.1002/rth2.12400
7 Iba T, Levi M, Levy JH. Sepsis-Induced Coagulopathy and Disseminated Intravascular Coagulation. Semin Thromb Hemost. 2020;46(1):89-95. doi:10.1055/s-0039-1694995
8 Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844-847
9 Marongiu F, Grandone E, Barcellona D. Pulmonary thrombosis in 2019-nCoV pneumonia? J Thromb Haemost 2020;18:1511-1513.
10 Dolhnikoff M, Duarte-Neto AN, de Almeida Monteiro RA, et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18:1517-1519. doi:10.1111/jth.14844
11 Guo YR, Cao QD, Hong ZS, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res. 2020;7(1):11.
12 Agarwal A, Chen A, Ravindran N et al. Gastrointestinal and Liver Manifestations of COVID-19. J Clin Exp Hepatol 2020;10:263-265.